Фармакологическое действие Антибактериальный препарат, относится к классу оксазолидинонов. Механизм действия препарата обусловлен ингибированием синтеза белка в бактериях. Линезолид за счет связывания с бактериальными рибосомами предотвращает образование функционального инициирующего комплекса 70S, который является компонентом процесса трансляции при синтезе белка.
Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий:Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus faecium (включая гликопептид-резистентные штаммы), Enterococcus casseliflavus, Enterococcus gallinarum, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентные штаммы),Staphylococcus aureus (штаммы с промежуточной чувствительностью к гликопептидам), Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-резистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus intermedius, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину и пенициллин-резистентные штаммы), Streptococcus spp. (стрептококки групп C и G), Streptococcus pyrogenes, Streptococcus viridans; аэробных грамотрицательных бактерий: Pasteurella canis, Pasteurella multocida; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. (в т.ч. Peptostreptococcus anaerobius); анаэробных грамотрицательных бактерий: Bacteroides fragilis, Prevotella spp.; Chlamydia pneumoniae.
К препарату умеренно чувствительны Legionella spp., Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp.
К препарату устойчивы Haemophilus influenzae, Neisseria spp., Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp.
Не отмечено перекрестной резистентности между Зивоксом и аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками, антагонистами фолиевой кислоты, гликопептидами, линкозамидами, хинолонами, рифамицинами, стрептограминами, тетрациклинами, хлорамфениколом.
Резистентность по отношению к Зивоксу развивается медленно путем многостадийной мутации 23S рибосомальной РНК и происходит с частотой менее 1х10-9-1х10-11.
In vitro постантибиотический эффект Зивокса составляет около 2 ч для Staphylococcus aureus, in vivo (в экспериментальных исследованиях на животных) - 3.6 ч и 3.9 ч для Staphylococcus aureus и Staphylococcus pneumoniae соответственно. Фармакокинетика Активным веществом препарата Зивокс является (s)-линезолид, который биологически активен и метаболизируется в организме с образованием неактивных производных. Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3-9.
Средние фармакокинетические параметры (стандартное отклонение /SD/) линезолида у здоровых добровольцев после однократного и многократного (до достижения Сss линезолида в крови) приема внутрь приведены в таблицах.
Таблица 1.
| Режим дозирования Зивокса | Cmax(SD) мкг/мл | Cmin(SD) мкг/мл | Tmax(SD) ч |
|---|
| Таблетки 600 мг однократно | 12.7 (3.96) | - | 1.28 (0.66) | | 2 раза/сут | 21.2 (5.78) | 6.15 (2.94) | 1.03 (0.62) | | Суспензия для приема внутрь 600 мг однократно | 11.0 (2.76) | - | 0.97 (0.88) |
Таблица 2.
| Режим дозирования Зивокса | AUC(SD) мкг х ч/мл | T1/2(SD) ч | Cl(SD) мл/мин |
|---|
| Таблетки 600 мг однократно | 91.4 (39.3) | 4.26 (1.65) | 127 (48) | | 2 раза/сут | 138 (42.1) | 5.4 (2.06) | 80 (29) | | Суспензия для приема внутрь 600 мг однократно | 80.8 (35.1) | 4.6 (1.71) | 141 (45) |
Cmax - максимальная концентрацияв плазме
SD - стандартное отклонение
Tmax - время до достижения Cmax
AUC - площадь под кривой "концентрация-время"
T1/2 - период полувыведения
Cl - системный клиренс
Cmin - минимальная концентрация в плазме
Всасывание
После приема внутрь линезолид быстро и интенсивно всасывается из ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 2 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. Степень всасывания после приема препарата внутрь в форме суспензии аналогична таковой при приеме препарата в форме таблеток. Прием пищи не влияет на всасывание линезолида. Css достигается на 2-3 день приема препарата.
Распределение
Равновесное состояние достигается на 2-3 день применения препарата. Линезолид быстро распределяется в тканях с хорошей перфузией.
Vd при достижении Css у здоровых добровольцев составляет в среднем 40-50 л. Связывание с белками плазмы крови составляет 31% и не зависит от концентрации линезолида в крови.
Метаболизм
Установлено, что изоферменты цитохрома P450 не участвуют в метаболизме линезолида in vitro. Линезолид также не ингибирует активность клинически важных изоферментов цитохрома P450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4). Метаболическое окисление приводит к образованию 2 неактивных метаболитов - гидроксиэтилглицина (является основным метаболитом у человека и образуется в результате неферментативного процесса) и аминоэтоксиуксусной кислоты (образуется в меньших количествах). Также описаны другие неактивные метаболиты.
Выведение
Линезолид выводится в основном с мочой в виде гидроксиэтилглицина (40%), аминоэтоксиуксусной кислоты (10%) и неизмененного препарата (30-35%). С калом выводится в виде гидроксиэтилглицина (6%) и аминоэтоксиуксусной кислоты (3%). Неизмененный препарат практически не выводится с калом.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Клиренс линезолида выше у детей и снижается с возрастом.
Фармакокинетика линезолида существенно не меняется в группе пациентов в возрасте 65 лет и старше.
Отмечены некоторые фармакокинетические различия у женщин, выражающиеся в несколько более низком Vd, снижении клиренса приблизительно на 20%, иногда в более высоких концентрациях в плазме крови. Поскольку T1/2 линезолида у женщин и мужчинсущественно не различается, необходимости в коррекции дозы препарата не возникает.
У пациентов с умеренной, средней и тяжелой почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется, т.к. нет зависимости между КК и выведением препарата через почки. Поскольку 30% дозы препарата выводится в течение 3 ч гемодиализа, у пациентов, получающих подобное лечение, линезолид следует назначать после диализа.
Фармакокинетика линезолида не меняется у пациентов с умеренной или средней печеночной недостаточностью, в связи с чем нет необходимости в коррекции дозы препарата.
Фармакокинетика у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучена. Однако, учитывая, что линезолид метаболизируется в результате неферментативного процесса, очевидно, что функция печени существенно не влияет на метаболизм препарата.Показания Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией):
– внебольничная пневмония;
– госпитальная пневмония;
– инфекции кожи и мягких тканей;
– инфекции, вызванные Enterococcus spp. (в т.ч. штаммами Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, резистентными к ванкомицину).
При инфекции, вызванной грамотрицательными микроорганизмами (подтвержденной или подозреваемой), возможно применение препарата в составе комбинированной терапии. Режим дозирования Взрослым препарат назначают 2 раза/сут.
| Показания (включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией) | Разовая доза и способ введения | Рекомендуемая продолжительность лечения |
|---|
| Внебольничная пневмония | 600 мг внутрь | 10-14 дней | | Госпитальная пневмония | 600 мг внутрь | 10-14 дней | | Инфекции кожи и мягких тканей | 400-600 мг внутрь в зависимости от тяжести заболевания | 10-14 дней | | Энтерококковые инфекции | 600 мг внутрь | 14-28 дней |
Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции.
Детям в возрасте 5 лет и старше препарат назначают внутрь в дозе 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут.
Максимальная доза для взрослых и детей составляет 600 мг 2 раза/сут.
Пациентов, которым в начале терапии препарат назначали в/в, в дальнейшем можно перевести на любую лекарственную форму для приема внутрь. При этом подбор дозы не требуется, т.к. биодоступность при приеме внутрь составляет почти 100%.
Таблетки или суспензию для приема внутрь можно принимать как во время еды, так и между приемами пищи.Побочное действие Со стороны пищеварительной системы: не менее 1% - извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. спастические), метеоризм, изменение показателей общего билирубина, АЛТ, АСТ, ЩФ.
Со стороны системы кроветворения: обратимая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.
Прочие: головная боль, кандидоз; очень редко - случаи периферической невропатии и невропатии зрительного нерва при применении более 28 дней (связь между применением Зивокса и развитием невропатии не доказана).
Побочные реакции не зависят от дозы и, как правило, не требуют прекращения лечения. Противопоказания – пов
|
