Описание и инструкция к "Вальдоксан, тбл п/о 25 мг №28"

Состав: каждая таблетка содержит действующего вещества агомелатина 25 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, повидон, кремния диоксид коллоидный, карбоксиметилкрахмал натрия, стеариновая кислота, глицерол, гипромеллоза, краситель железа оксид желтый, макрогол 6000, титана диоксид. Рисунок логотипа фирмы на таблетке наносится голубой краской, в состав которой входят шеллак, пропиленгликоль, индигокармин лак алюминиевый.

Фармакологическое действие

Агомелатин - агонист мелатонина (MT1 и MT2 рецепторов) и антагонист 5 HT2c.

Представляет собой антидепрессант, активный на валидированных моделях депрессии (тест наученной беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и при моделях с десинхронизацией сердечного ритма, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Было показано, что агомелатин не влияет на захват монаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам; это объясняет отсутствие у агомелатина характерных для других антидепрессантов побочных действий на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), сексуальные функции и сердечно-сосудистую систему.

Агомелатин, благодаря антагонистическому действию на 5 HT2c рецепторы, усиливает высвобождение допамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры мозга. В опытах на животных со смоделированным синдромом заторможенной фазы сна (Delayed Sleep Phase Syndrome) у слепых и старых животных было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов через стимуляцию мелатониновых рецепторов. При хроническом стрессе агомелатин препятствует возникновению "разорванного" (фрагментированного) сна. В опытах на здоровых добровольцах агомелатин не нарушал нормальную структуру сна и благотворно влиял на сон у больных депрессией. В терапевтических дозах агомелатин предотвращал развитие бессонницы и нарушений памяти с момента приема препарата и до утра.

Агомелатин не вызывает привыкания, что было показано в исследовании на здоровых добровольцах с использованием визуальной аналоговой шкалы или Опросника Исследовательского Центра по изучению пагубных пристрастий (Addiction Research Center Inventory - ARCI 49 check-list). Агомелатин также исследовали на предмет возникновения синдрома отмены у больных депрессией с помощью Опросника, выявляющего признаки синдрома отмены (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS)). Выяснилось, что синдром отмены не развивается даже при резком прекращении лечения.

Агомелатин не влияет на массу тела.

В ходе программы клинического развития агомелатина исследовалась его эффективность и безопасность на фоне большого депрессивного расстройства. В плацебо сравнительном контролируемом исследовании обследовано 4500 пациентов, из которых 2500 получали препарат от 6 недель до года. Агомелатин оказался статистически значимо более эффективным по сравнению с плацебо, при этом антидепрессивный эффект наступает в течение двух недель (разброс эффективности: от 49,1 % до 61 % против 34,3 % - 46,3 % в группе получавших плацебо).

Были также получены достоверные данные об эффективности агомелатина у больных с более тяжелыми формами депрессивного расстройства (показатели шкалы Гамильтона > 25), составляющих более двух третей популяции. Исследования с активным контролем подтвердили полученные результаты.

Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств.

Изучалось влияние агомелатина на сексуальную функцию больных депрессией с реммитирущим течением болезни. Использовалась Шкала изучения влияния на сексуальную сферу (Sex Effects Scale - SEXFX). Было показано, что агомелатин не вызывает сексуальных нарушений и не влияет на возникновение возбуждения и оргазма.

У больных депрессией, начиная со второй недели лечения, агомелатин статистически значимо улучшал процесс засыпания, не вызывая при этом последующей дневной заторможенности (использовался Опросник Лидс - Leeds Questionnaire).

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность
После приема внутрь агомелатин быстро и хорошо (> 80 %) всасывается. Пик концентрации в плазме достигается через 1-2 часа после приема. Биодоступность при принятой внутрь терапевтической дозе составляет порядка 3 % и варьирует в зависимости от эффекта первого прохождения через печень и индивидуальных различий параметров активности CYP1A2.

При назначении терапевтических доз лечебная концентрация препарата увеличивалась пропорционально дозировке. Прием пищи (как обычной, так и с высоким содержанием жира) не влиял ни на биодоступность, ни на скорость всасывания.

Распределение
Объем распределения в фазе равновесия составлял порядка 35 л.

Связывание с белками плазмы - 95 % независимо от концентрации препарата, возраста или наличия почечной недостаточности.

Биотрансформация
После приема внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет CYP1A2 (90 %) и CYP 2С9 (10 %).

Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина - не активны, быстро связываются и выводятся с мочой.

Выведение
Выведение происходит быстро. Период полувыведения из плазмы составляет от 1 до 2 часов. Высокий и, в основном, метаболический клиренс составляет порядка 1100 мл/мин. Выведение происходит в основном с мочой (80 %) и в виде метаболитов. Количество неизмененного препарата в моче незначительно. При неоднократном назначении препарата кинетика не меняется.

Влияние возраста
Зависимость от возраста не выявлена.

Группы особого риска
Поскольку у больных с почечной недостаточностью не наблюдается значимых изменений фармакокинетики, специального подбора доз препарата для этих больных не требуется.

При сравнении действия препарата у здоровых добровольцев (сопоставимых по возрасту, массе тела и количеству выкуриваемых сигарет) с больными со слабой (тип А по классификации Чайлд-Пьюга) и умеренно выраженной (тип Б, по классификации Чайлд - Пьюга) степенях печеночной недостаточности, у последних наблюдалось увеличение продолжительности воздействия препарата при назначении 25 мг/сут. При этом не наблюдалось никаких необычных нежелательных явлений.

Показания

Лечение большого депрессивного расстройства.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к агомелатину и/или любому из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Беременность илактация

Незначительный опыт применения агомелатина у беременных не выявил каких-либо побочных действий на течение беременности, здоровье плода или новорожденного. На сегодня нет других эпидемиологических сведений на этот счет. Исследования на животных не обнаружили никаких прямых или опосредованных вредных воздействий на беременность, развитие эмбриона или плода, родовую деятельность или постнатальное развитие. Тем не менее, при назначении препарата беременным нужно соблюдать осторожность.

На крысах было показано, что агомелатин и его метаболиты проникают в грудное молоко животных. Подобных сведений о человеке на сегодня не существует. Если состояние требует немедленного лечения агомелатином, грудное вскармливание следует прекратить.

Применение у детей и подростков

Не рекомендуется применение у детей и подростков до 18 лет из-за отсутствия достаточного количества клинических данных.

Режим дозирования

Внутрь.

Рекомендуемая суточная доза - 25 мг (1 таблетка) однократно вечером. При необходимости, после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таблетки) однократно вечером.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, лекарственная терапия депрессий должна продолжаться, по крайней мере, еще 6 месяцев после прекращения депрессивного эпизода.

Таблетки препарата Вальдоксан можно принимать независимо от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжевывая.

При пропуске приема очередной дозы препарата, во время следующего приема Вальдоксан принимается в обычной дозе, не следует увеличивать дозу лекарства.

Для улучшения контроля пациентом приема препарата, на блистере, содержащем таблетки, отпечатан календарь.

Пациенты пожилого возраста

Препарат не требует подбора дозы в зависимости от возраста.

Больные с почечной недостаточностью

Подбора доз не требуется.

Больные с печеночной недостаточностью

У больных с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности рекомендуется использовать суточную дозу 25 мг (1 таблетка).

Прекращение лечения

Для прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы.

Побочное действие

Клинические испытания агомелатина включали более 4600 пациентов. Свыше 2400 больных депрессией получали его в дозах 25/50 мг/сут. При этих дозировках, в краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях число побочных явлений не отличалось от таковых в группе, получавших плацебо. Нежелательные явления чаще всего были незначительно или умеренно выражены и наблюдались в первые две недели лечения. Наиболее часто это были головокружение, тошнота, диарея, сухость слизистой оболочки рта, боль в животе и зуд. Частота возникновения головной боли в большинстве случаев не отличалась от таковой при лечении плацебо. Нежелательные явления были преходящими и, в основном, не требовали прекращения лечения.

При краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях побочные реакции, которые расценивались как вероятно связанные с лечением агомелатином в дозировке 25/50 мг/сут, представлены ниже в виде частоты их возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, < 1/10), нечастые (>1/1000, <1/100); редкие (>1/10 000 <1/1000); очень редкие (