Фармакологическое действие

Трициклический антидепрессант. Считается, что лечебное действие Анафранила осуществляется за счет его способности ингибировать обратный нейрональный захват норадреналина (НА) и серотонина (5-HT), высвобождающихся в синаптическую щель, причем наиболее важным является подавление обратного захвата серотонина.
Анафранилу, кроме того, присущ широкий спектр других фармакологических действий: альфа₁-адренолитическое, антихолинергическое, антигистаминное и антисеротонинергическое (блокада 5-HT-рецепторов).
Анафранил воздействует на депрессивный синдром в целом, в т.ч. особенно на такие его типичные проявления, как психомоторная заторможенность, угнетенное настроение и тревожность. Клинический эффект отмечается обычно через 2-3 недели лечения.
Анафранил оказывает также специфическое воздействие при обсессивно-компульсивных расстройствах, которое отличается от его антидепрессивного эффекта.
Действие Анафранила при хронических болевых синдромах, обусловленных или не обусловленных соматическими заболеваниями, связано с облегчением передачи нервного импульса, опосредуемой серотонином и норадреналином.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь кломипрамин полностью абсорбируется из ЖКТ. Системная биодоступность неизмененного кломипрамина составляет около 50%, что связано с выраженным метаболизмом при "первом прохождении" через печень, приводящим к образованию дезметилкломипрамина. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность кломипрамина. Возможно лишь некоторое замедление его абсорбции и, следовательно, увеличение времени достижения C_max в крови. С учетом количества абсорбируемого активного вещества таблетки, покрытые оболочкой, и таблетки ретард биоэквивалентны.
После приема постоянной дозы препарата внутрь C_ss кломипрамина в плазме крови у отдельных пациентов в значительной степени варьируют.
При ежедневном приеме препарата в дозе 75 мг/сут (в виде таблеток, покрытых оболочкой, по 25 мг 3 раза в сут, или в виде таблеток ретард по 75 мг 1 раз в сут) C_ss кломипрамина в плазме устанавливается в диапазоне от 20 до 175 нг/мл. Значения C_ss активного метаболита десметилкломипрамина находятся в аналогичном диапазоне. Тем не менее, при назначении Анафранила по 75 мг/сут, эти значения на 40-85% выше, чем концентрация кломипрамина.
После в/м введения кломипрамин абсорбируется полностью. При повторном в/м или в/в ежедневном введении Анафранила в дозе 50-150 мг/сут равновесная концентрация достигается на 2-й неделе лечения. Значения C_ss кломипрамина колеблются от менее 15 до 447 нг/мл, а активного метаболита десметилкломипрамина - от менее 15 до 669 нг/мл.
Распределение
Связывание кломипрамина с белками плазмы крови составляет 97.6%. Кажущийся V_d составляет около 12-17 л/кг массы тела. Концентрации кломипрамина в спинномозговой жидкости составляют около 2% от уровня его в плазме крови. Кломипрамин проникает в материнское молоко, где определяется в концентрациях, близких к концентрациям в плазме крови.
Метаболизм
Главный путь метаболизма кломипрамина - деметилирование с образованием десметилкломипрамина. Кроме того, кломипрамин и десметилкломипрамин подвергаются гидроксилированию с образованием 8-гидрокси-кломипрамина и 8-гидроксидесметилкломипрамина, однако имеется мало сведений об их фармакологической активности in vivo. Процесс гидроксилирования кломипрамина и десметилкломипрамина генетически детерминирован (аналогично метаболизму дебризохина). У лиц с низким метаболизмом дебризохина концентрация в плазме десметилкломипрамина может достигать высоких значений, в то время как влияние на концентрации кломипрамина выражено в меньшей степени.
Выведение
Около 2/3 от однократной дозы кломипрамина выводится в виде водорастворимых конъюгатов с мочой и примерно 1/3 дозы - с калом. В неизмененном виде с мочой выводится около 2% от принятой дозы кломипрамина и около 0,5% десметилкломипрамина.
После приема препарата внутрь T_1/2 из плазмы кломипрамина составляет в среднем 21 ч (диапазон колебаний от 12 до 36 ч), а дезметилкломипрамина - в среднем 36 ч. После в/м и в/в введения Анафранила конечный T_1/2 кломипрамина составляет в среднем 25 ч (диапазон колебаний от 20 до 40 ч) и 18 ч, соответственно.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов пожилого возраста, вне зависимости от используемой дозы Анафранила, вследствие снижения интенсивности метаболизма кломипрамина концентрации его в плазме выше, чем у пациентов более молодого возраста. Влияние нарушений функции печени и почек на фармакокинетику кломипрамина пока не изучено.

Показания

– лечение депрессивных состояний различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой (эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии; депрессия у больных шизофренией и психопатиями; депрессивные синдромы, возникающие в старческом возрасте; депрессивные состояния, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы);
– обсессивно-компульсивные синдромы;
– хронический болевой синдром.
Для приема внутрь
– фобии и панические расстройства (приступы);
– катаплексия, сопутствующая нарколепсии;
– ночной энурез (только у пациентов в возрасте старше 5 лет и при условии исключения органических причин заболевания).
Для раствора для инъекций
– фобии.

Режим дозирования

Дозы препарата и путь введения подбирают индивидуально, с учетом состояния пациента. Тактика лечения состоит в достижении оптимального эффекта на фоне применения как можно меньших доз препарата, а также в осторожном их увеличении, особенно у пациентов пожилого возраста и подростков, которые в целом более чувствительны к Анафранилу, чем пациенты промежуточных возрастных групп.
Для приема внутрь при депрессии, обсессивно-компульсивном синдроме и фобиях в начале лечения назначают по 1 таб., покрытой оболочкой, содержащей 25 мг кломипрамина, 2-3 раза/сут, или по 1 таб. ретард, содержащей 75 мг кломипрамина, 1 раз/сут (предпочтительнее вечером). Затем, в течение первой недели лечения дозу препарата постепенно повышают, например, на 25 мг через каждые несколько дней (в зависимости от переносимости), до достижения суточной дозы, составляющей 4-6 таб. по 25 мг или 2 таб. ретард по 75 мг. В тяжелых случаях суточная доза может быть повышена до максимальной, составляющей 250 мг. После того, как будет достигнуто четко выраженное улучшение, подбирают поддерживающую дозу препарата, составляющую 2-4 таб. по 25 мг или 1 таб. ретард по 75 мг.
При паническом расстройстве, агорафобии лечение начинают с применения 1 таб., содержащей 10 мг кломипрамина, в сутки, возможно в комбинации с препаратом из группы бензодиазепинов. Затем, в зависимости от переносимости Анафранила, его дозу повышают до достижения желаемого эффекта; после этого постепенно отменяют препарат из группы бензодиазепинов. Требуемая в этих случаях суточная доза Анафранила в значительной степени варьирует от пациента к пациенту и находится в диапазоне от 25 до 100 мг. При необходимости она может быть увеличена до 150 мг. Рекомендуется не прекращать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата.
При катаплексии, сопутствующей нарколепсии суточная доза Анафранила составляет 25-75 мг.
При хронических болевых синдромах дозу Анафранила следует подбирать индивидуально (10-150 мг/сут), с учетом сопутствующего приема анальгетических средств (и с учетом возможности уменьшения их использования).
У пациентов пожилого возраста лечение начинают с назначения 1 таб. по 10 мг в сутки. Затем постепенно, примерно в течение 10 дней, суточную дозу препарата повышают до оптимального уровня, который составляет 30-50 мг, и сохраняют ее на этом уровне до окончания лечения.
При ночном энурезе начальная доза Анафранила у детей в возрасте 5-8 лет составляет 2-3 таб. по 10 мг; у детей в возрасте 9-12 лет - 1-2 таб. по 25 мг; у детей старшего возраста - 1-3 таб. по 25 мг. Применение препарата в более высоких дозах показано тем пациентам, у которых отсутствует клинический эффект после 1 недели лечения. Обычно вся суточная доза препарата назначается в 1 прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы Анафранила назначают раньше, в 16 ч. После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжать в течение 1-3 месяцев, постепенно снижая дозу Анафранила.
Опыта применения Анафранила у детей в возрасте до 5 лет не имеется.
Таблетки ретард следует проглатывать целиком, не разжевывая.
При применении препарата внутримышечно начинают лечение с введения в дозе 25-50 мг (содержимое 1-2 ампул), затем ежедневно повышают дозу на 25 мг (1 ампула) до достижения суточной дозы 100-150 мг (4-6 ампул). После того, как будет отмечено улучшение, число инъекций постепенно уменьшают, заменяя их поддерживающей терапией пероральными формами препарата.
При применении препарата в виде внутривенных инфузий лечение начинают с в/в капельного введения 50-75 мг (содержимое 2-3 ампул) 1 раз/сут. Для приготовления инфузионного раствора используют 250-500 мл изотонического раствора натрия хлорида или раствора глюкозы; продолжительность инфузии 1.5-3 ч. В ходе инфузии необходимо тщательное наблюдение за пациентом для своевременного выявления возможных побочных эффектов. Особое внимание необходимо уделять контролю АД, так как может развиться ортостатическая гипотензия. Если удалось достичь отчетливого улучшения, лечение с помощью инфузий следует продолжать еще в течение 3-5 дней. Затем, для поддержания достигнутого эффекта переходят на прием препарата внутрь; 2 таб. по 25 мг обычно эквивалентны 1 ампуле Анафранила, содержащей 25 мг.