Описание и инструкция к "Экселон, тдтс 4,6мг/24ч №30"

Фармакологическое действие
Ингибитор холинэстеразы. Ривастигмин, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, в частности, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. Кроме того, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 1.5 ч. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 ч.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг 2 (максимальная доза). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 мг 2 вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (в т.ч. внимания, памяти, речи), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, плаксивость, иллюзии, галлюцинации).

Фармакокинетика
Всасывание

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 ч. Cmax достигается через 10-16 ч. После достижения Cmax концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

Css ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон® в диапазоне доз от 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч. Несмотря на то, что экспозиция (Cmax и AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 раз.

Относительная разница между Cmax и Cmin ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон®, находилась в пределах от 0.58 до 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 до 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 ч).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь Cmax и AUC0-24 ч ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон® и 74% и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность Cmax и AUC0-24 ч ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% и 43% для ТТС и 71% и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг Css ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение Css приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон® была выше, чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (около 40%), легко проникает через ГЭБ. Кажущийся Vd составляет 8- 2.7 л/кг

Метаболизм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T1/2 из плазмы крови около 3.4 ч после удаления пластыря. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T1/2 после применения ТТС Экселон® (3.4 ч) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 и 1.7 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 мг, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 при пероральном применении, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, главным образом, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 ч после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон® не было выявлено изменений биодоступности, связанных с возрастом.

Изучение применения ТТС Экселон®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Cmax примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами.

Изучение применения ТТС Экселон®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Cmax и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми лицами; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений Cmax и AUC не наблюдалось.

Показания к применению препарата ЭКСЕЛОН®
— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, болезнь Альцгеймера).

Режим дозирования
Терапию препаратом Экселон® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон® представлено в таблице.ТТС Экселон®Количество содержащегося ривастигминаКоличество ривастигмина, высвобождающегося in vivo в течение 24 ч
ТТС Экселон® 4.6 мг/24 ч9 мг4.6 мг
ТТС Экселон® 9.5 мг/24 ч18 мг9.5 мг

Начальная доза. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон® 4.6 мг/24 ч 1 раз/

После 4 недель лечения, при хорошей переносимости, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон® 9.5 мг/24 ч.

Поддерж