Фармакологическое действие

Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы, применяемый для лечения болезни Альцгеймера. Замедляя разрушение ацетилхолина, Экселон селективно увеличивает его содержание в головном мозге и гиппокампе, и, таким образом, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Кроме того, существуют некоторые свидетельства того, что ингибирование ацетилхолинэстеразы может замедлить образование фрагментов белкового бета-предшественника амилоида, принимающего участие в амилоидогенезе, и, следовательно, формировании амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.
Инактивация фермента-мишени под действием Экселона имеет временный характер и связана с образованием комплекса с ковалентной связью. В течение первых 1.5 ч после приема препарата в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости снижается приблизительно на 40%. После того, как будет достигнут максимальный ингибирующий эффект, активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 ч. Ингибирование Экселоном активности ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости имеет дозозависимый характер (в изученном диапазоне доз - до наивысшей дозы по 6 мг 2 раза/сут).
Патологические изменения при болезни Альцгеймера захватывают пути холинергической нервной передачи, которые проходят от базальных отделов переднего мозга к коре и гиппокампу. Известно, что эти пути принимают участие в формировании процессов внимания, способности к обучению, памяти и других когнитивных процессов. На фоне курсового применения Экселона отмечается улучшение когнитивных функций, улучшение общей физической активности и активности в повседневной жизни, а также снижение выраженности других проявлений заболевания. Клинический эффект отмечается начиная с 12-й недели лечения и сохраняется на протяжении всего периода приема препарата.

Фармакокинетика

Всасывание
Ривастигмин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме достигается примерно через 1 ч. Вследствие взаимодействия ривастигмина с ферментом-мишенью степень увеличения биодоступности при увеличении дозы в 1.5 раза больше, чем можно было бы ожидать. После приема дозы 3 мг биодоступность составляет около 36%. При приеме препарата в форме капсул вместе с пищей абсорбция замедляется (время достижения C_max увеличивается на 90 мин); C_max снижается; AUC увеличивается приблизительно на 30%. При приеме препарата в форме раствора вместе с пищей абсорбция замедляется (время достижения C_max увеличивается на 74 мин); C_max снижается на 43 %; AUC увеличивается приблизительно на 9%.
Распределение
Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (приблизительно на 40%). Легко проникает через ГЭБ. Кажущийся V_d составляет 1.8-2.7 л/кг.
Метаболизм
Ривастигмин быстро и в существенной степени метаболизируется (T_1/2 из плазмы составляет около 1 ч), прежде всего посредством реакций гидролиза при участии холинэстеразы с образованием декарбамилированного метаболита. In vitro у этого метаболита установлена минимальная способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в исследованиях на животных, основные изоферменты цитохрома Р₄₅₀ вовлечены в метаболизм ривастигмина в минимальной степени. Этим данным соответствуют и наблюдения, свидетельствующие об отсутствии у человека взаимодействий ривастигмина с лекарственными препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р₄₅₀.
Выведение
Главный путь выведения- почечная экскреция. Ривастигмин выводится в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче не обнаружен. После введения ¹⁴C-ривастигмина экскреция с мочой происходила быстро; к концу 24 ч было выведено > 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов с болезнью Альцгеймера кумуляции ривастигмина или его декарбамилированного метаболита не отмечается.
Хотя биодоступность ривастигмина у лиц пожилого возраста выше, чем у здоровых молодых добровольцев, тем не менее, у пациентов с болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет изменений биодоступности, связанных с возрастом, выявлено не было.

Показания

– лечение больных со слабо и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа (вероятной болезнью Альцгеймера или болезнью Альцгеймера).

Режим дозирования

Экселон следует назначать 2 раза/сут, во время завтрака и ужина.
Начальная доза составляет по 1.5 мг 2 раза/сут.
У больных, особенно чувствительных к воздействию холинергических препаратов, лечение следует начинать с применения препарата в дозе 1 мг (0.5 мл раствора) 2 раза/сут.
Подбор дозы. Начальная рекомендуемая доза - по 1.5 мг (1 капсула по 1.5 мг или 0.75 мл раствора для приема внутрь) 2 раза/сут. Если по прошествии минимум 2 недель лечения отмечается хорошая переносимость этой дозы, она может быть увеличена до 3 мг (1 капсула по 3 мг или 2 капсулы по 1.5 мг или 1.5 мл раствора) 2 раза/сут. В случае хорошей переносимости принимаемой больным дозы возможно дальнейшее ее увеличение - до 4.5 мг (1 капсула 4.5 мг или 2.25 мл раствора) 2 раза/сут и даже до 6 мг (2 капсулы по 3 мг или 1 капсула 6 мг или 3 мл раствора) 2 раза/сут - с интервалом времени не менее 2 недель после каждой очередной ступени лечения.
Побочные эффекты (например, тошнота, боли в животе, снижение аппетита) или снижение массы тела, наблюдающиеся во время лечения, могут уменьшиться после пропуска приема 1 или нескольких доз препарата. Если же побочные эффекты сохраняются, суточную дозу препарата следует понизить до переносимого больным уровня.
Поддерживающая доза составляет от 1.5 до 6 мг 2 раза/сут. С целью достижения наилучшего терапевтического эффекта дозу препарата следует сохранять на максимальном хорошо переносимом уровне.
Максимальная суточная доза - по 6 мг 2 раза/сут.
Возобновление приема препарата после перерыва. Если перерыв в приеме препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с наименьшей дозы. Постепенное увеличение дозы проводят ступенчато, как описано выше.
У пациентов с нарушениями функции почек или печени изменений в режиме дозировании препарата не требуется. Больным с тяжелыми нарушениями функции печени препарат назначать не следует.
Способ применения раствора для приема внутрь
Необходимое количество раствора следует извлекать из флакона при помощи дозатора. Раствор можно принимать непосредственно из дозатора или смешивать с небольшим количеством сока или газированного напитка и принимать сразу после смешивания. Дозатор следует ополоснуть водой и оставить сушиться до очередного использования.
Следует иметь в виду, что равные дозы препарата, применяемые в виде капсул или раствора, являются эквивалентными и взаимозаменяемыми.

Побочное действие

В целом, степень выраженности нежелательных явлений варьирует от слабой до умеренной; они обычно прекращаются без какого-либо терапевтического вмешательства. При увеличении доз препарата частота и степень выраженности нежелательных явлений, как правило, увеличиваются.
В ходе клинических исследований Экселона (фазы II и III, изучавшиеся дозы от 1 до 12 мг/сут) проводилась регистрация всех нежелательных явлений, независимо от характера их причинной связи с приемом Экселона. Ниже приведены те явления, которые наблюдались с частотой 5% и более. Общее число пациентов, получавших в ходе клинических исследований Экселон, составило 3006, а получавших плацебо - 983. Для каждого нежелательного явления приведен процент пациентов, у которых оно наблюдалось: первая цифра - для получавших лечение Экселоном; вторая цифра - для получавших плацебо.
Со стороны организма в целом: случайная травма - 7% и 7%; повышенная утомляемость - 7% и 4%; астения- 6% и 2%; инфекции верхних дыхательных путей - 7% и 7%; инфекции мочевыводящих путей - 5% и 5%.
Со стороны нервной системы: головокружение - 19% и 10%; головная боль - 15% и 12%; сонливость - 5% и 2%.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота - 38% и 10%; рвота - 23% и 5%; диарея - 15% и 9%; боли в животе - 11% и 6%; потеря аппетита - 11% и 3%; диспепсия - 6% и 4%.
Со стороны психической сферы: возбуждение - 8% и 7%; бессонница - 8% и 6%; нарушения ориентации - 6% и 6%; депрессия - 5% и 4%.
Кроме того, наблюдались такие нежелательные явления как повышенное потоотделение, чувство недомогания, снижение массы тела и тремор. У больных, получавших Экселон, частота этих явлений была по крайней мере на 2% выше, чем у больных, принимавших плацебо. Развитие тошноты, рвоты, потери аппетита и снижение массы тела чаще отмечалось у женщин.
В редких случаях отмечались обострения стенокардии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, брадикардия, обморочные состояния, судороги и кожная сыпь. Имеются отдельные сообщения о развитии AV блокады.
Поскольку применение Экселона не сопровождается изменениями ни лабораторных показателей (в т.ч. и показателей функции печени), ни ЭКГ, особого контроля этих параметров в ходе лечения не требуется.

Противопоказания

– тяжелые нарушения функции печени;
– повышенная чувствительность к ривастигмину, другим производным карбамата или другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Безопасность применения Экселона при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать только в тех случаях, когда ожидаемый успех лечения превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.
Исследования, проведенные на лабораторных животных, показали, что ривастигмин не имеет тератогенных свойств.

Особые указания

Экселон, как и другие холиномиметические средства, следует применять с осторожностью у больных с СССУ или нарушениями