Фармакологическое действие

Нейролептик. Проявляет более высокое сродство к серотониновым 5HT₂-рецепторам, по сравнению с допаминовыми D₁- и D₂-рецепторами в головном мозге. Обладает также высоким сродством к гистаминовым и a₁-адренорецепторам и менее активен по отношению к a₂-адренорецепторам. Не обладает сродством к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.
Проявлял антипсихотическую активность в стандартных тестах.
Результаты изучения экстрапирамидных симптомов у животных выявили, что кветиапин вызывает только слабую каталепсию при воздействии дозы, эффективно блокирующей допаминовые D₂-рецепторы. Кветиапин селективно уменьшает активность мезолимбических А₁₀-допаминовых нейронов по сравнению с А₉-нигростриальными нейронами, вовлеченными в моторную функцию, и проявляет минимальную склонность к нарушению тонуса у нейролептически чувствительных обезьян.
Результаты трех плацебо-контролируемых клинических исследований, включая одно с использованием дозы Сероквеля в пределах 75-750 мг/сут, не выявили различий между Сероквелем и плацебо в частоте возникновения экстрапирамидных симптомов и сопутствующем использовании антихолинергических препаратов.
Сероквель не вызывает длительного повышения уровня пролактина. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании Сероквеля или плацебо.
В клинических исследованиях Сероквель показал эффективность при лечении позитивных и негативных симптомов шизофрении. В одном исследовании с хлорпромазином и в двух исследованиях с галоперидолом Сероквель показал схожую краткосрочную эффективность.
Клинические исследования продемонстрировали, что Сероквель эффективен при приеме 2 раза/сут. По данным позитронной эмиссионной томографии воздействие кветиапина на 5HT₂- и D₂-рецепторы продолжается до 12 ч.

Фармакокинетика

Всасывание
При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается.
Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина.
Распределение
Кветиапин приблизительно на 83% связывается с белками плазмы.
Фармакокинетика кветиапина носит линейный характер, и не наблюдается разницы между мужчинами и женщинами.
Метаболизм
Активно метаболизируется.
В исследованиях in vitro было установлено, что ключевым ферментом метаболизма кветиапина является CYP3A4 цитохрома Р₄₅₀.
Основные плазменные метаболиты не обладают выраженной фармакологической активностью.
Выведение
T_1/2 составляет приблизительно 7 ч. Использование радиоактивно-меченного кветиапина выявило, что менее чем 5% кветиапина выводится в неизмененном виде почками или через кишечник. Приблизительно 73% метаболитов препарата выводится почками и 21% - через кишечник.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.
Средний плазменный клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/1.73 м²) и у пациентов с поражением печени (алкогольный цирроз в стадии компенсации), но индивидуальные уровни клиренса были в пределах, соответствующих здоровым людям.

Показания

– острые и хронические психозы (в т.ч. шизофрения).

Режим дозирования

Сероквель следует принимать 2 раза/сут, независимо от приема пищи.
Суточная доза для взрослых в течение первых 4 дней терапии составляет: 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день), 300 мг (4-й день). Начиная с 4-го дня доза должна титроваться до обычно эффективной дозировки, в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной толерантности пациента, доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут.
Сероквель должен использоваться с осторожностью у лиц пожилого возраста, особенно в начальный период терапии. У пожилых пациентов начальная доза Сероквеля должна составлять 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у более молодых пациентов.
Безопасность и эффективность применения Сероквеля у детей и подростков не исследовались.
У пациентов с нарушением функции печени или почек терапия Сероквелем должна начинаться с дозы 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Побочное действие

Ниже перечислены побочные реакции, которые встречались у пациентов, принимавших Сероквель в плацебо-контролируемых исследованиях, чаще, чем при приеме плацебо.
Со стороны организма в целом: головная боль (19.4%), астения (3.5%), абдоминальная боль (3.1%), боль в пояснице (2%), увеличение массы тела (2%), лихорадка (1.6%), боль в грудной клетке (1.8%).
Со стороны ЦНС: сонливость (17.5%), головокружение (9.6%), тревога (3.1%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия (7.1%), тахикардия (7.1%), артериальная гипертензия (1.8%).
Со стороны пищеварительной системы: запор (8.6%), сухость во рту (6.5%), диспепсия (6.3%), диарея (2%), увеличение активности печеночных трансаминаз (АЛТ 6.1%, АСТ 3.5%, ГГТ 1.6%), которая самостоятельно возвращалась к исходным величинам при продолжении терапии Сероквелем.
Со стороны органов кроветворения: асимптоматическая лейкопения и/или нейтропения (1.6%); редко - эозинофилия.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгия (1.2%).
Со стороны дыхательной системы: ринит (3.3%).
Со стороны кожных покровов: сыпь (4.3%), сухость кожи (1.2%).
Со стороны органа слуха: боль в ухе (1.2%).
Со стороны мочеполовой системы: инфекции мочевого тракта (1.4%).
Побочные реакции, встречающиеся при приеме Сероквеля с равной либо с меньшей частотой по сравнению с плацебо, включали в себя боль, инфекцию, случайные травмы, тошноту, рвоту, возбуждение, депрессию, бессонницу, нервозность, враждебность, акатизию, тремор, судороги, парестезии, гипертензию, гипотензию, фарингит, ослабление зрения.
Кроме того, имелись сообщения о редких случаях возникновения злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) во время приема Сероквеля.
Во время лечения Сероквелем наблюдался незначительный подъем уровня холестерина и сывороточных триглицеридов.
В период лечения Сероквелем наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т₄. Максимальное снижение общего и свободного Т₄ зарегистрировано на 2-й и 4-й неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона. Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т₄ возвращался к исходному после прекращения терапии Сероквелем, независимо от длительности лечения.
Сероквель, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приемом Сероквеля и постоянным удлинением интервала QT.

Противопоказания

– повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Беременность и лактация

Исследования по безопасности и эффективности применения Сероквеля у беременных женщин не проводились. Таким образом, Сероквель можно применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза применения препарата оправдывает потенциальный риск.
Степень, в которой кветиапин секретируется в женское молоко, не известна. В случае необходимости назначения Сероквеля в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
В экспериментальных исследованиях не было выявлено мутагенного, кластогенного или тератогенного действия кветиапина.
В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено влияние кветиапина на фертильность (снижение мужской фертильности, псевдобеременность, увеличение периода между двумя течками, увеличение прекоитального интервала и уменьшение частоты наступления беременности), однако нельзя прямо переносить полученные данные на человека, т.к. существуют специфические отличия в гормональном контроле репродукции.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при назначении Сероквеля пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии, т.к. Сероквель может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальный период подбора дозы, что у пожилых пациентов наблюдается чаще, чем у молодых. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, особенно у лиц пожилого возраста.
Клиренс кветиапина при пероральном приеме уменьшается приблизительно на 25% у пациентов с нарушением функции почек или печени. Кветиапин активно метаболизируется в печени и, таким образом, должен использоваться с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени.
В контролируемых клинических исследованиях не было различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих Сероквель или плацебо. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при терапии пациентов с судорожными приступами в анамнезе.
Сероквель следует с осторожностью назначать в комбинации с другими препаратами, влияющими на деятельность ЦНС, а также с этанолом.
Возникновение ЗНС может быть связано с проводимым антипсихотическим лечением. Клиническая манифестация синдрома включает в себя: гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях Сероквель должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.
Длительный прием Сероквеля потенциально может быть причиной поздней дискинезии. Если симптомы поздней дискинезии появились, необходимо уменьшить дозу или прекратить дальнейшее лечение Сероквелем.
Результаты экспериментальных исследований
В исследовании канцер