Фармакологическое действие Синтетический противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола.
Итраконазол ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обусловливает противогрибковый эффект препарата.
Итраконазол активен в отношении Candida albicans, других видов рода Candida, Aspergillus spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp., Cryptococcus neoformans, дерматофитов и дрожжеподобных грибов, в т.ч. Fonsecaea spp., Histoplasma spp., Pseudallescheria boydii и Penicullium marneffei.
Менее чувствительны к действию итраконазола Candida glabrata и Candida tropicalis. Фармакокинетика Всасывание
При приеме внутрь Cmax в плазме достигается в течение 3-4 ч. Максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после плотной еды.
Противогрибковые концентрации препарата, определяемые микробиологическим методом, примерно в 3 раза превышали концентрации, измеренные с помощью ВЖХ.
Распределение
При длительном приеме Css достигается в течение 1-2 недель.
Css итраконазола в плазме через 3-4 ч после приема препарата составляет 0.4 мкг/мл (100 мг 1 раз/сут), 1.1 мкг/мл (200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (200 мг 2 раза/сут).
Связывание с белками плазмы составляет 99.8%.
Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.
В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется по крайней мере в течение 6 месяцев после завершения 3-месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени в поту.
Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут, и 3 дней после окончания 1-дневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раза/сут.
Метаболизм
Итраконазол метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Один из метаболитов, гидроксиитраконазол, обладает сравнимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro.
Выведение
Выведение из плазмы является двухфазным с конечным T1/2 от 1 до 1.5 сут.
С калом выводится от 3% до 18% дозы. Почками выводится менее 0.03% дозы. Примерно 35% дозы выводится в виде метаболитов с мочой в течение 1 недели. Показания – дерматомикозы;
– грибковый кератит;
– онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами и плесневыми грибами;
– системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные или тропические микозы;
– кандидомикозы с поражением кожи и слизистых, в т.ч. вульвовагинальный кандидоз;
– глубокие висцеральные кандидозы;
– отрубевидный лишай. Режим дозирования Для оптимальной абсорбции препарата Орунгал в капсулах необходимо принимать внутрь сразу после еды.
Капсулы следует проглатывать целиком.
Таблица 1.
| Показание | Доза | Продолжительность лечения |
|---|
| Вульвовагинальный кандидоз | 200 мг 2 раза/сут | 1 день | | 200 мг 1 раз/сут | 3 дня | | Отрубевидный лишай | 200 мг 1 раз/сут | 7 дней | | 100 мг 1 раз/сут | 15 дней | | Дерматомикозы гладкой кожи | 200 мг 1 раз/сут | 7 дней | | 100 мг 1 раз/сут | 15 дней | | Грибковый кератит | 200 мг 1 раз/сут | 21 день | | Поражения высококератинизированных областей кожного покрова, таких как кисти рук и стопы, требуют дополнительного лечения в течение 15 дней по 100 мг/сут | | Оральный кандидоз | 100 мг 1 раз/сут | 15 дней | | Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у больных с нейтропенией, больных СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы. |
При онихомикозах показана пульс-терапия (см. Таблицу 2). Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме Орунгала по 2 капс. (по 200 мг) 2 раза/сут в течение 1 недели. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса. Интервал между курсами составляет 3 недели.
Клинические результаты проявляются после окончания лечения, по мере отрастания ногтей.
Таблица 2
| Локализация онихомикозов | 1-я нед. | 2-я, 3-я, 4-я нед. | 5-я нед. | 6-я, 7-я, 8-я нед. | 9-я нед. |
|---|
| Поражение ногтевых пластинок стоп с поражением или без поражения ногтевых пластинок кистей | 1-й курс | интервал между курсами | 2-й курс | интервал между курсами | 3-й курс | | Поражение ногтевых пластинок кистей | 1-й курс | интервал между курсами | 2-й курс22 | - | - |
При онихомикозах применяется также непрерывная терапия:по 2 капс. (по 200 мг) 1 раз/сут в течение 3 месяцев.
Выведение Орунгала из кожи и ногтевой пластинки осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 мес после окончания лечения ногтевых инфекций.
При системных микозах рекомендуемые дозы варьируют в зависимости от вида инфекции.
Таблица 3.
| Показание | Доза | Средняя продолжительность | Примечания |
|---|
| Аспергиллез | 200 мг 1 раз/сут | 2-5 мес | увеличить дозу до 200 мг 2 раза/сут в случае инвазивного или диссеминированного заболевания | | Кандидоз | 100-200 мг 1 раз/сут | от 3 нед. до 7 мес | | Криптококкоз (кроме менингита) | 200 мг 1 раз/сут | от 2 мес до 1 года | поддерживающая терапия (случаи менингита) 200 мг 1 раз/сут | | Криптококковый менингит | 200 мг 2 раза/сут | | Гистоплазмоз | от 200 мг 1 раз/сут до 200 мг 2 раза/сут | 8 мес | - | | Споротрихоз | 100 мг 1 раз/сут | 3 мес | - | | Паракокцидиоидомикоз | 100 мг 1 раз/сут | 6 мес | - | | Хромомикоз | 100-200 мг 1 раз/сут | 6 мес | - | | Бластомикоз | от 100 мг 1 раз/сут до 200 мг 2 раза/сут | 6 мес | - |
Побочное действие Со стороны системы пищеварения: часто - диспепсия, тошнота, боли в животе, запор; возможны анорексия, обратимое повышение активности печеночных ферментов, холестатическая желтуха, гепатит; в отдельных случаях - токсическое поражение печени, в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны головная боль, утомляемость, головокружение, периферическая невропатия.
Со стороны половой системы: возможны нарушения менструального цикла.
Со стороны мочевыделительной системы: гиперкреатининемия, окрашивание мочи в темный цвет.
Со стороны обмена веществ: отеки, гиперкалиемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны застойная сердечная недостаточность и отек легких.
Аллергические реакции: возможны зуд, сыпь, крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона.
Дерматологические реакции: возможна алопеция. Противопоказания – одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА (симвастатин и ловастатин), триазолама и мидазолама;
– повышенная чувствительность к итраконазолу и другим компонентам препарата.
При беременности назначают только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
С осторожностью назначают препарат при тяжелой сердечной недостаточности, заболеваниях печени (в т.ч. сопровождающихся печеночной недостаточностью), детям. Беременность и лактация Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения Орунгала не проводилось.
На основании результатов доклинических исследований полагают, что применен
|
